93例小儿感染相关性噬血细胞综合征的临床研究

doi:10.3969/j.issn.1671-7171.2017.04.048

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摘要【目的】探讨小儿感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)的临床特征、诊断、治疗及预后。【方法】回顾性分析2009年5月至2016年7月本院收治的93例IAHS的临床资料。【结果】①年龄分布:3个月至14岁;②男55例,女38例;③病因特点:EB病毒(EBV)感染46例,巨细胞病毒(CMV)感染10例,腺病毒感染3例,其他病毒感染3例,支原体感染5例,真菌感染3例,细菌感染23例;④临床主要表现:发热占100%,肝肿大占96.77%,脾肿大占91.40%,淋巴结肿大占49.46%,呼吸道症状占47.31%,皮疹占18.28%,黄疸占51.61%,腹水占22.58%,泌尿系统受累占17.20%,神经系受累占12.90%;⑤实验室检查:表现不同程度的血细胞减少占100%,肝功能异常占96.8%,低纤维蛋白原血症占86.02%,高三酰甘油血症占70.97%,血清铁蛋白>1500 μg/L占94.62%,NK细胞比例减少占84.70%,骨髓象检查提示噬血组织细胞占91.40%。93例患儿中9例放弃治疗,其中7例死亡,1例失访,1例存活;84例接受 HLH-2004 治疗,随访时间2～86个月,痊愈55例,继续化疗中12例,失访2例,死亡15例。死亡组患儿血小板(PLT)、白蛋白(A)、纤维蛋白原明显低于存活组(P＜0.05)。【结论】①儿童IAHS 以病毒感染多见,其中以EBV感染为主,其次细菌感染;②白蛋白、血小板、纤维蛋白原减低提示预后不好;③早期应用HLH-2004方案有较好疗效并可改善预后。

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关键词 ：组织细胞增多症, 非郎格尔汉斯细胞/治疗, 预后, 回顾性研究

收稿日期: 2016-09-01

PACS:

R631.4

引用本文:

杨海霞;郑敏翠;李婉丽;张本山;旷文勇;吴攀;邹爱军;. 93例小儿感染相关性噬血细胞综合征的临床研究[J]. 医学临床研究, 2017, 34(4): 765-767.

链接本文:

http://www.jcr.net.cn/CN/10.3969/j.issn.1671-7171.2017.04.048 或 http://www.jcr.net.cn/CN/Y2017/V34/I4/765

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(本文编辑:王沪湘) [收稿日期] 2016-09-01

1 对象与方法
1.1 对象选择2009年5月至2016年7月在本院住院且符合HLH-2004诊断标准^[4]的患儿93例, 其中男55例, 女38例;年龄3个月至14岁,＜2岁42例,3~6岁41例,7~14岁10例;均否认HLH 家族史(排除肿瘤相关、免疫相关以及噬血细胞基因检测阳性患儿)。
1.2 方法
1.2.1 病史分析收集HLH患儿起病时及按HLH-2004方案治疗^[4]后的临床表现和实验室检查资料,并作统计学分析。治疗方案包括使用地塞米松、依托泊甙、环孢素A,同时给予支持对症治疗如输注血小板、红细胞、免疫球蛋白、血浆以及应用抗感染等治疗。
1.2.2 检测方法进行血常规、转氨酶、凝血功能、血清铁蛋白等检测;脑脊液检查、胸片、头颅CT或MRI明确病变累积部位;流式细胞术检测外周血NK细胞数量;ELISA法、PCR扩增法、血细菌及真菌培养、骨髓细胞学检查等方法明确病因。
1.3 结果
1.3.1 临床表现 ①发热:93例患儿均有发热38.5～41℃。其中弛张热53例,占56.99%,稽留热21例,占22.58%,间歇热及不规则热共19例,占20.43%,热程4日至6个月。②肝脾淋巴结肿大:肝肿大90例,占96.77%,右肋缘下2～9 cm;脾肿大85例,占91.40%,左肋下缘1～6cm,最大脾脏入盆腔;淋巴结肿大46例,占49.46%,为黄豆/蚕豆大小。③呼吸道症状:46例有呼吸道症状,占47.31%,其中肺部炎症伴胸腔积液14例,占15.05%,主要表现为咳嗽、喘息、气促,可闻哮鸣音及湿啰音,胸片及肺部CT显示间质性炎症、小结节病灶。④中枢神经系统浸润:12例患儿,占12.90%有神志改变,有烦躁、易惊等。⑤其他:皮疹17例,占18.28%,多为全身一过性红色斑丘疹;黄疸48例,占51.61%;腹水21例,占22.58%;泌尿系统受累16例,占17.20%,主要表现为浮肿、蛋白尿和血尿。
1.3.2 实验室检查 ①外周血细胞异常:主要为白细胞(WBC)减低81例,占87.10%;贫血91例,占97.5%;血小板(PLT)减少86例,占92.47%;三系均减低75例,占80.6%,二系减低7例,占7.5%。②肝功能异常:谷草转氨酶(AST)升高90例,占96.8%,最高2055 u/L;谷丙转氨酶(ALT)升高86例,占92.47%,最高1805 u/L;GGT升高84例,占90.32%;乳酸脱氢酶(LDH)升高93例,占100%,超过1000 u/L75例,占80.65%,最高4317u/L;胆红素升高58例,占62.37%,最高达682 μmol/L;血三酰甘油>3.0 mmol/L 66例,占70.97%,白蛋白(A)降低89例,占95.70%,最低降至15 g/L。③凝血功能:异常82例,占88.17%,其中FIB<1. 5 g/L80例占86.02%。④血清SF、NK活性检测:93例患儿中SF >1500 μg/L的88例,占94.62%;外周血NK细胞检测85例,72例,占84.7%,NK细胞数目减少。⑤其它:ESR升高84例,占90.32%;CRP异常82例,占88.17%。
1.3.3 骨髓象检查 93例均进行骨髓检查,发现噬血组织细胞85例,占91.40%,其中有6例为重复穿刺后发现。
1.3.4 病原学检测 EBV感染46例,CMV感染10例,腺病毒感染3例,其他病毒感染3例,支原体感染5例,真菌感染3例,细菌感染23例(其中包括屎肠球菌、链球菌感染、人葡萄感染、金葡萄感染等)。
1.4 治疗及预后 93例中放弃治疗9例,7例均在放弃治疗1周内死亡,1例继发于败血症的HLH患儿未化疗,抗感染对症治疗缓解,1例失访。余84例接受 HLH-2004 方案治疗,随访时间2～86个月(随访至2016年9月30日),所有患儿均未作造血干细胞移植。临床治愈55例,分别在治疗 2 个月(14 例)、4 个月(28 例)和 4个月(13 例)后停药,停药后随访至今获得持续缓解。另有10例在诱导治疗期间未缓解,其中8例死亡,失访2例;12例仍在化疗中,一直处于缓解中。复发7例,1例在治疗第4周时复发,按复发方案治疗后一直未获缓解自动要求出院1周内死亡;1例治疗6周复发,复发重新开始治疗缓解,治疗第12周再次复发,并发神经系统症状出院后于第15周死亡;1 例在治疗 6 周时复发, 后家长拒绝再次化疗,自动出院2个月后死亡;1例治疗8周复发,复发后重新开始治疗36周后停药,停药后随访半年内因继发真菌感染死亡;持续活动3例,分别在治疗第3、4、6周时死亡。在接受HLH-2004方案治疗的84例患儿中,临床治愈55例,仍在化疗中12例,失访2例,死亡15 例,大部分均为男性;死亡年龄3月～14岁,均死于全血细胞减少、多器官器官衰竭、DIC。
1.5 死亡与存活组病例的化学指标比较 93例其中有3例失访,两组HLH患儿的WBC、血红蛋白(Hb)LDH、ALT、TG水平无统计学意义;死亡组的A、PLT、纤维蛋白原(FIB)水平明显低于存活组,见表1。

表1 死亡组与存活组的化学指标比较(x±s)

组别	n	WBC (×10⁹/L)	Hb (g/L)	PLT (×10⁹/L)	TG (mmol/L)	LDH (u/L)	A (g/L)	ALT (u/L)	FIB (mg/dL)
存活组	68	3.44±4.05	70.81±7.84	39.19±34.49	3.18±2.78	1382.4±985.5	26.10±5.99	224.4±297.6	107.87±65.10
死亡组	22	2.91±4.59	65.73±11.01	25.91±14.87	3.62±2.67	1534.6±1234.1	20.94±6.97	267.7±285.9	67.92±45.91
t		0.516	2.007	2.550	0.755	0.602	3.371	0.599	3.177
P		0.607	0.054	0.013	0.425	0.549	0.001	0.551	0.003

2 讨论
   HPS是一组淋巴细胞、巨噬细胞增生和活化,伴随吞噬血细胞现象的一类综合征。临床主要表现为发热,肝脾肿大,血细胞减少,肝功能异常,凝血障碍,脂类代谢异常。HPS是一种少见、致命的血液系统疾病,sHLH较fHLH预后好,以出生至2.5岁多见,偶见6岁以上儿童。本文资料HLH的高发年龄为2岁以前,与国内外文献报道基本相符^[5,6]。本组患儿病原以病毒感染多见,其中以EBV感染为主,其次细菌感染。与文献报道一致^[7]。本组病例全部有发热,其次肝肿大90例(96.77%),脾肿大 (91.40%),呼吸道症状(47.31%)。与文献报道的基本一致^[5,8]。HPS多为全血细胞减少,以血小板减少为明显,本组与之相符^[9]。93例患儿90%以上有白蛋白降低、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶升高,笔者认为这三项指标可作为诊断HLH的参考指标。本研究中死亡组的A、PLT、FIB水平明显低于存活组,这可以作为预测风险的客观依据。另特别值得注意的是骨髓检查早期噬血细胞并不常见,与临床表现的严重程度不相平行,仅表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润,晚期出现阳性率高。经管医师需注意不能因为骨髓未见噬血细胞就排除HPS。故需多次,多部位骨穿。本组病例中就有噬血组织6例为重复穿刺后发现。75%患者确诊时噬血细胞阳性,主要吞噬RBC,偶见PLT和WBC。另有25%的患者基底膜内可无吞噬血细胞现象,因此基底膜内未发现噬血细胞不能排除HLH,应密切结合临床。
   　　儿童HLH临床进展迅速,病死率高。HPS患儿诊断后如不治疗均在短期内死亡,存活率＞1年的不到10%。本组病例放弃治疗的9例患儿中7例均在放弃1周内死亡。因此对于HPS确诊后应立即开始治疗,对于临床高度疑似但未完全符合诊断标准者,也可以在进一步观察的同时开始化疗及免疫治疗。本研究应用 HLH-2004方案对84例患儿进行诊治,长期规范随访后发现该方案容易施行,疗效肯定,未发现严重不良药物反应,患儿死亡原因均为疾病本身,未发现与药物毒性有关。与文献报道一致^[10]。7例放弃治疗的患儿均死于原发病。另HLH-2004方案治疗组中15例死亡,其中8例诱导未缓解死亡,7例复发后死亡,均死于全血细胞减少、器官衰竭、DIC。故化疗后若疾病持续活动或复发,应进行造血干细胞移植。
   　　总之,早期采用HLH-2004 是诊断和治疗小儿 HLH 的有效方案,对于复发及持续不缓解的患儿可考虑进行骨髓移植;sHPS的治疗原则需根据病因和临床实际情况。
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     (本文编辑:师晓阳) [收稿日期] 2016-12-19